Flotillins in Receptor Tyrosine Kinase Signaling and Cancer

Flotillins  در سیگنالینگ گیرنده کیناز تیروزین و سرطان

چکیده
Flotillins پروتئین به شدت محفوظ شده ای هستند که در کلسترول غنی از microdomainsدر غشای سلولی متمرکز شده است. ارتباط آنها با مسیرهای مختلف سیگنالینگ برای مثال چسبندگی سلول، فرآیندهای غشایی و رشد آکسون[1] نشان داده شده است. یافته های اخیر نشان داده است که اغلب flotillins در انواع مختلف سرطانهای انسانی بیش از حد بیان میشوند. ما در اینجا عملکرد پیشنهادی flotillins را حین سیگنالینگ گیرنده تیروزین کیناز و در سرطان بررسی میکنیم. اگر چه flotillins به عنوان اهداف تیمار سرطان قلمداد شده است، ما در اینجا نشان می دهیم که باید مراقب بود چرا که ممکن است فرسایش[2] flotillin اثراتی ایجاد کند که به جای کاهش فعالیت مسیرهای سیگنالینگ خاص، آنها را افزایش دهد. از سوی دیگر، به نظر می رسد بیان بیش از حد flotillin با تشکیل متاستاز در سرطان های خاص در ارتباط می باشد، همچنین ما پیامدهای این یافته ها را نیز برای جنبه های آتی تیمار در مورد بحث قرار دادیم.

کلمات کلیدی: سرطان؛ گیرنده تیروزین کیناز؛ flotillins؛ متاستاز، میتوژن فعال کننده پروتئین کیناز ؛ انسولین؛ بیماری دیابت

1. مقدمه

1.1. سیگنالینگ گیرنده تیروزین کیناز

این بررسی به طور خلاصه دانش کنونی درباره نقش flotillins در مسیرهای مختلف سیگنالینگ را که با فعال شدن گیرنده تیروزین کیناز و یا به اوج فعال سازی میتوژن فعال کننده پروتئین کیناز (MAPK) شروع میشود، می باشد. برای بررسی کلی عملکرد flotillin ، خواننده ها میتوانند به دو مقاله جدید [1،2] مراجعه کنند.

کاسکاد[3] سیگنالینگ کیناز MAP، کاسکاد متعارف پایین رونده بسیاری از گیرنده های فاکتور رشد است و نقش بسیار مهمی در طول سرطان ایفا می کند. به طور کلی، تحریک گیرنده تیروزین کیناز منجر به ایجاد تغییرات کنفورماسیونی گیرنده شده که امکان انجام autophosphorylation باقی مانده های تیروزین را فراهم میکند. متعاقبا، مولکول های مختلف سیگنالینگ در فعالسازی گیرنده ها دخیل میشوند، که منجر به فعال شدن کینازهایی مانند Ser/Thr kinase RAF (تسريع سریع فیبروسارکوما[4]) میشود که به نوبه خود فسفاریلات[5] و فعال شدن MEK اتفاق می افتد (کیناز کیناز MAP، ویژگی دوگانه کیناز Tyr/Thr) که مسئول فعال سازی کیناز MAP مانند سیگنال های خارج سلولی تنظیم کننده کیناز 1 و 2 (ERK1/2) است. ERK1/2 خود کیناز بيقاعده هستند و تقریبا 200 بستر دارد که پس از فعال سازی مسیر کیناز MAP فسفاریلات میشوند. این لایه می تواند در مکان های مختلف در سلول (به عنوان مثال، سیتوپلاسم، هسته) ساکن شود. سیگنالینگ ERK1/2 بسیار منظم است و دارای حلقه های مختلف فيدبک[6] و فسفاتاز است به عنوان مثال، ویژگی دوگانه فسفاتاز (DUSPs) که به طور مستقیم فعالیت ERK1/2 را جلوگیری میکند (برای مرور به [3] مراجعه کنید).خروجی سیگنالینگ ERK1 / 2  بستگی به لایه هایی دراد که فسفریله هستند و در نتیجه می توانند بسیار متنوع باشد و شامل فرایندهایی مثل تکثیر، تمایز یا مهاجرت، و همچنین بقا یا مرگ است. به طور کلی، سیگنالینگ نامنظم ERK1/2 در بیماری های خاص مانند سرطان یافت می شود [4]. سیگنالینگ نابجای ERK1/2 معمولا در نتیجه افزایش جهش عملکرد GTPase Ras کوچک [5] و یا کیناز RAF [6] است که هر دو در فعالسازی ERK1/2 شرکت میکنند. علاوه بر این، جهش فعالسازی می تواند بیشتر بالا رونده باشد، و جهش EGFR اغلب در چندین نوع سرطان رخ می دهد (مرور در [7]).

1.2. خانواده پروتئین Flotillin

Flotillins به نام پروتئین reggie نیز نامیده می شود، که یک خانواده دو پروتئینی حاضر در همه جا و به شدت حفاظت شده یعنی flotillin-1 و flotillin-2 را تشکیل میدهد. در اصل، آنها به عنوان پروتئینی که بعد از اسيب عصب بینایی در نورونها بیان میشوند، در ماهی قرمز کشف شد. به دلیل عملکرد خود به عنوان مولکول های پیشنهادی بازسازی عصبی، به آنها نام "رجی[7]" داده شد [8]. در همان سال، flotillins از بافت ریه موش جدا شدند، و با توجه به توانایی شناور شدن آنها در شیب چگالی Triton X-100 آماده سازی غشاء نامحلول، به آنها نام flotillin-1 و flotillin-2 داده شد [9]. متاسفانه، شماره گذاری آنها بر معکوس نامگذاری رجی بود، که flotillin-1 مربوط به reggie-2 و flotillin-2 مربوط به reggie-1 شد. در همین حال، اصطلاح "flotillin" مقبولیت بیشتری بدست آورد و نام رسمی ژن شد.

با وجودی که این دو flotillin محصول ژنهای مختلف بودند، هر دوتا  وزن مولکولی در حدود 48 کیلو دالتون داشتند و توالی آنها کاملا مشابه بود (50% بر روی سطح mRNA و 44% در سطح پروتئین). Flotillin ها در همه پستانداران بیان میشوند اما در باکتریها، گیاهان، قارچ ها و metazoans نیز وجود دارند، اما در مخمر و C. elegans وجود ندارند [10 و 11]. Flotillin ها در میان گونه ها بسیار حفاظت شده هستند. به عنوان مثال، flotillin-1 در موش و انسان، 98% در توالی اسید آمینه مشابه هم هستند [10]. حتی بین مهره داران و بی مهرگان شباهت بیش از 60% [12] است، که حاکی از اهمیت flotillins   برای فیزیولوژی سلول است.

رسما، flotillins متعلق به گروه حوزه SPFH   حاوی پروتئین است [11، 13]. این حوزه  SPFH (stomatin/prohibitin/flotillin/HflK/C) و C- ترمینال " حوزه flotillin" شامل رونوشت آلانین و گلوتامیک اسید تنها حوزه های شناخته شده در پروتئین flotillin هستند. همچنین حوزه SPFH، که به عنوان حوزه همسانی prohibitin (PHB) ذکر میشود، برای اولین بار در stomatin  شناسایی شد [14] و توسط چندین پروتئین پروکاریوت و یوکاریوتی به اشتراک گذاشته شده است. با این حال، عملکرد حوزه SPFH هنوز ناشناخته است. اکثر پروتئین های حوزه SPFH تمایل به تشکیل الیگومر[8]، که در stomatin [15، 16]، podocin [17]، prohibitin [18] و flotillins نشان داده شد، هر چند حوزه SPFH اولیگومریزه flotillins را انجام نمیدهد [19.20]. یکی دیگر از ویژگی های مشترک پروتئین های SPFH ارتباط آنها با rafts چربی است (بررسی در [13]).

flotillins به عنوان نمونه بارز پروتئین های حوزه SPFH ، تمایل به تشکیل هترو الیگومر و هومو الیگومر دارد (19.21)، اما این اولیگومریزاسیون[9] به حوزه flotillin (21.20) و باقيمانده تیروزین 163 از flotillin-2 نیاز دارد (19). Flotillins یکدیگر را تثبیت میکند، که در siRNA جهت حذف flotillin- 1 یا -2 و کاهش همزمان در بیان دیگری [20،22،23] دیده شد. به ویژه، این وابستگی متقابل در مورد flotillin-1 قوی تر است، زیرا معمولا کاهش flotillin-1 منجر به تنها کاهش متوسط ​​و یا حتی عدم کاهش flotillin-2 میشود، که نشان می دهد flotillin-1 بیشتر وابسته به flotillin-2است تا بالعکس آن.